Питер Паркер — обычный, немного неуверенный в себе подросток, чья жизнь круто меняется после укуса загадочного радиоактивного паука во время школьной экскурсии. Вскоре он обнаруживает, что может карабкаться по стенам, обладает невероятной силой, ловкостью и даже умеет стрелять прочной, как сталь, паутиной собственного изготовления. Осознав, что с великой силой приходит и великая ответственность, Питер решает использовать свои новые способности во благо, надевая маску и превращаясь в дружелюбного соседа Человека-паука, защитника Нью-Йорка.
Однако жизнь супергероя — это не только спасение людей и погони за мелкими воришками. В тени небоскребов и на просторах научных лабораторий рождаются могущественные и опасные противники. Каждый новый враг Человека-паука — от гениального, но озлобленного Отто Октавиуса до коварного Нормана Озборна — бросает вызов не только его силе, но и его моральным принципам, ставя под угрозу жизни самых близких ему людей. Питеру предстоит постоянно балансировать на грани между личной жизнью школьника и опасной миссией героя, чья истинная личность — самый главный секрет.